En la década de 1980, Vargas Llosa se volvió políticamente activo y causó sorpresa por sus posiciones liberales de derecha, ya que la intelectualidad de la época se caracterizaba por su perfil izquierdista.
En 1983 fue nombrado por el entonces Presidente del Perú, Fernando Belaúnde Terry, presidente de la Comisión Investigadora del Caso Uchuraccay, cuya misión era aclarar el asesinato de ocho periodistas que habían viajado a la aldea para investigar anteriores masacres en Huaychao, en las que sospechaban que podían estar involucrados elementos de las Fuerzas Armadas del Perú. Pese a que la comisión presidida por Llosa exculpaba a los militares, más tarde se demostraría su implicación en los asesinatos y algunos, como el general Clemente Noel Morán, fueron procesados y condenados a varios años de cárcel.
En 1987, ante los intentos del gobierno aprista de Alan García de nacionalizar la banca peruana, Vargas Llosa se perfiló como líder político, encabezando la protesta contra esa acción. Inició su carrera política y se presentó como candidato a la Presidencia del Perú en 1990.
Durante gran parte de la campaña electoral, fue el candidato favorito. Sin embargo, el súbito crecimiento de la popularidad de Alberto Fujimori, quien hasta 15 días antes de la elección aparecía con menos del 10% de las preferencias, forzó una segunda vuelta electoral en la cual Vargas Llosa fue derrotado.
Después de las elecciones se instaló en Madrid. El gobierno español le concedió la nacionalidad española en 1993, sin que tuviera que renunciar a la peruana, por lo que mantiene ambas. Es miembro de la Real Academia Española.
Vargas Llosa calificó en 1990 como la dictadura perfecta al sistema político mexicano, con el neoliberal Carlos Salinas de Gortari (1988-1994) en la presidencia de México, dado en el contexto de más de seis décadas de predominancia del PRI en el gobierno, lo que le valió a Vargas Llosa tener que salir rápidamente de México para evitar un problema político.
En años recientes ha evolucionado políticamente a posturas ideológicas más liberales y mantiene vínculos con importantes ex-dirigentes de la derecha de varios países como José María Aznar (ex-jefe del gobierno español), Francisco Flores (ex-presidente de la República del Salvador) o Václav Havel (ex-presidente de la República Checa).
El 29 de septiembre de 2007 participó, con gran sorpresa social por sus anteriores contactos políticos, en el acto de presentación del partido Unión, Progreso y Democracia, prestando públicamente su apoyo a dicho partido.